RANTES/CCL5: Molekulare Heterogenität, Systematische Klassifikation und Gewebespezifische Funktionen

<jats:p>Abstrakt Hintergrund: RANTES/CCL5 (Regulated on Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted) wird seit seiner Entdeckung 1988 als singulärer proinflammatorischer Chemokin behandelt. Kommerzielle Diagnostik misst undifferenziert „Gesamt-RANTES” mittels Standard-ELISA, ohne zwischen biologisch aktiven und inaktiven molekularen Formen zu differenzieren. Diese Praxis hat über 37 Jahre zu systematischen Fehlinterpretationen geführt. Methodik: Systematische Literaturanalyse von 15.347 RANTES/CCL5-Publikationen (PubMed 1988– 2025), davon 541 für die detaillierte Analyse selektiert. Einschlusskriterien: Originalarbeiten und Reviews zur molekularen Struktur, Oligomerisierung, Rezeptorinteraktion, Gewebeverteilung und klinischen Diagnostik. Suchstrategie: ((RANTES OR CCL5) AND (oligomer* OR multimer* OR aggregat* OR quaternary OR “molecular form*“)) über PubMed, EMBASE und Web of Science. Ergebnisse: RANTES existiert nicht als singuläre Entität, sondern als Spektrum von mindestens 15 distinkt charakterisierbaren molekularen Formen mit grundlegend verschiedenen biologischen Eigenschaften. Die systematische Klassifikation umfasst: RANTES-M (Monomere, 7,8 kDa) mit Subformen M1/3/5 für rezeptorspezifische Aktivierung von CCR1, CCR3 und CCR5; RANTES-D (Dimere, 15,7 kDa) als Übergangsformen mit 10–20% Restaktivität; RANTES-O (Oligomere, &gt;31 kDa) mit Tetrameren, Hexameren, Oktameren und Filamenten, die biologisch inert sind; RANTES-G (GAG- gebundene Formen) für immobilisierte Haptotaxis; RANTES-P (prozessierte Formen) mit DPP4-, Cathepsin-G- und Aminopeptidase-verkürzten Varianten; sowie RANTES-Mod (modifizierte Formen) einschließlich citrullinierter, nitrosylierter und O-glykosylierter Varianten. Die Oligomerisierung ist pH-abhängig: Bei physiologischem pH 7,4 dominieren Monomere (&gt;85%), bei pH 6,0–6,5 (Tumormikromilieu) Oligomere (&gt;90%). Glykosaminoglykane (GAGs) beschleunigen die Oligomerisierung 5–50-fach. Nur Monomere (hydrodynamischer Radius ~2 nm) binden CCR- Rezeptoren mit nanomolarer Affinität (Kd 1–10 nM) und induzieren Chemotaxis (EC₅₀ 1–5 nM). Herausgeber: NAM Research Institute Tel: +43(0)662-822788 doi: 10.64447/2025nam0010 Rochusgasse 13 Mobil: +43(0)664 1250 239 2. Januar 2026 A-5020 Salzburg salzburg@nam-institut.com 2 PUBLICATION Journal of the NAM Research Institute doi:10.64447/2025nam0010 Oligomere (&gt;6 nm) sind sterisch vom Rezeptorzugang ausgeschlossen – eine effektive funktionelle Dichotomie. Transport- und Barriereanalysen zeigen: Monomere passieren Endothelbarrieren, Basalmembranen und die glomeruläre Filtration; Oligomere ≥Oktamere sind vollständig kompartimentiert. Gewebespezifische Profile variieren drastisch: ZNS (~60% Monomere, &lt;5 nM), Blut/Plasma (~80% Monomere bei pH 7,4), BMAT (~65% Oligomere), Tumorgewebe (~70% Oligomere). Die 37-jährige Praxis, undifferenzierte „Gesamt-RANTES”-Werte als biologische Aktivität zu interpretieren, hat zu systematischen Fehlschlüssen in Onkologie, Immunologie und Labordiagnostik geführt. Schlussfolgerungen: Die molekulare Heterogenität von RANTES ist kein akademisches Detail, sondern klinisch entscheidend. Jede RANTES-Messung ohne Form-Differenzierung ist biologisch uninterpretierbar. Die hier vorgestellte Klassifikation bildet das theoretische Fundament für form- spezifische Diagnostik und therapeutisches Targeting. Teil 2 dieser Trilogie behandelt BMAT im Kieferbereich; Teil 3 die klinischen Missverständnisse um NICO/FDOJ.</jats:p>