Эволюция кариотипа лейкемических клеток при рецидиве острого лимфобластного лейкоза из В-клеток-предшественников у пациентов детского и молодого взрослого возраста

<jats:p>Введение. Острый лимфобластный лейкоз из В-клеток-предшественников (ВП-ОЛЛ) – поликлональное заболевание, при рецидиве которого один или несколько субклонов приобретают дополнительные генетические изменения и становятся родоначальниками рецидива. В настоящее время остается много вопросов о генетических нарушениях, вызывающих как первичный, так и рецидивирующий лейкоз у отдельных пациентов. Изучение динамики хромосомных аберраций приведет к лучшему пониманию биологических механизмов, ответственных за резистентность лейкемических клеток к терапии. Цель. Анализ изменений кариотипа лейкемических клеток в парных случаях ВП-ОЛЛ у пациентов детского и молодого взрослого возраста. Материалы и методы. В исследование вошли 68 парных случаев первичный лейкоз / рецидив и 18 парных случаев рецидив/рецидив у пациентов с ВП-ОЛЛ. Возраст пациентов выборки колебался от 0 до 28 лет (медиана – 7 лет), соотношение по полу мужской : женский = 1,13:1. Анализ хромосомных перестроек проводили методами стандартного цитогенетического исследования и флуоресцентной in situ гибридизации. Результаты. Изменение кариотипа выявлено в 83,8% парных случаев первичный лейкоз / рецидив и в 72,2% случаев рецидив/рецидив ВП-ОЛЛ. При этом в 67,6% имеется клональная прогрессия как в виде только появления новых цитогенетических аберраций (38,2%), так и в сочетании с потерей некоторых аберраций (29,4%). Показано увеличение частоты встречаемости сложных кариотипов, а также количества субклонов при рецидиве заболевания. Так, в парах первичный лейкоз / рецидив происходит увеличение частоты встречаемости сложного кариотипа с ≥3 структурными аберрациями с 27,9% до 45,6% (p=0,033), а наличие ≥2 аберрантных субклонов при первом рецидиве возрастало с 19,1% до 41,5% (p=0,0017). Наименьшее изменение сложности кариотипа (как по частоте сложных кариотипов, так и по количеству аберрантных субклонов) обнаружено в группе KMT2A+ (p&gt;0,05), наибольшее – в группе без рекуррентных аберраций (p&lt;0,05). Выявлены дополнительные хромосомные аберрации, частота которых возрастает при рецидиве в группе без рекуррентных аберраций, – gain1q, del6q, loss9p, imb17p/17q. Заключение. Несмотря на общую тенденцию к усложнению кариотипа и преобладанию клональной прогрессии, разные генетические варианты ВП-ОЛЛ демонстрируют отличия в изменении кариотипа как по сложности кариотипа на метафазу, так и по субклональной структуре, поэтому дальнейшие исследования необходимо проводить в разных вариантах лейкоза по отдельности. Также бóльшая часть выявленных изменений кариотипа, сохраняющихся и вновь возникающих при рецидиве, обнаруживается еще при первичной диагностике и может быть рассмотрена как потенциальные предикторы рецидива. Анализ этих маркеров, а также скрытых вариантов кариотипа позволит улучшить диагностику потенциально неблагоприятных вариантов кариотипа еще на этапе первичной диагностики.</jats:p> <jats:p>Introduction. B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (BCP-ALL) is a polyclonal disease in which, upon relapse, one or several subclones acquire additional genetic alterations and become progenitors of the disease recurrence. Currently, many questions remain open about genetic changes causing both primary and relapsed leukemia. Investigating trends in chromosomal aberrations will lead to a better understanding of biological mechanisms responsible for leukemic cell resistance against therapy. Purpose. To analyze karyotype alterations in leukemic cells from paired BCP-ALL samples in pediatric and young adult patients. Materials and methods. The study included 68 paired primary diagnosis/relapse cases and 18 paired relapse/relapse cases among BCP-ALL patients. The age of the cohort ranged from 0 to 28 years (with median of 7 years). The sex ratio between male and female was 1.13:1. Chromosomal rearrangements were analyzed by conventional cytogenetic assay and fluorescence in situ hybridization. Results. Karyotype changes were detected in 83.8% of paired primary diagnosis/ relapse cases and 72.2% of relapse/relapse cases. Clonal progression was observed in 67.6% of cases: both as the appearance of new cytogenetic aberrations alone (38.2%) or in combination with the loss of some aberrations (29.4%). An increase in frequency of complex karyotypes, as well as in the number of subclones, was demonstrated at relapse. In primary diagnosis/relapse pairs, the frequency of complex karyotypes with ≥3 structural aberrations increased from 27.9% to 45.6% (p=0.033), and the presence of ≥2 aberrant subclones at first relapse increased from 19.1% to 41.5% (p=0.0017). The smallest change of karyotype complexity (both the frequency of complex karyotypes and the number of aberrant subclones) was found in the KMT2A+ BCP-ALL (p&gt;0.05), while the largest change was observed in the BCP-ALL without recurrent aberrations (p&lt;0.05). Additional chromosomal aberrations with increased frequency at relapse were identified in the BCP-ALL without recurrent aberrations: gain1q, del6q, loss9p, imb17p/17q. Conclusion. Despite the overall trend toward the karyotype complexity and the predominance of clonal progression, different genetic subtypes of BCP-ALL demonstrate distinction in karyotype changes, both in karyotype complexity from metaphase and subclonal architecture. Therefore, further studies should be conducted separately for each leukemia subtype. Furthermore, most karyotype alterations, both persisting and newly emerging at relapse, are already detectable at initial diagnosis and may be considered potential predictors of relapse. Analysis of these markers, including hidden karyotype variants, will improve the early identification of potentially unfavorable karyotypes at the initial diagnostic stage.</jats:p>