Abstract
<jats:p>Введение. Настоящая работа посвящена изучению механизмов развития COVID‑19‑ассоциированной коагулопатии и основана на опыте работы Алтайского филиала ФГБУ НМИЦ гематологии, полученного в 2021–2022 гг. при участии мультидисциплинарной команды. Цель исследования: проследить закономерности гемостатического ответа на инвазию вируса SARS-CoV‑2 в случайной выборке больных в первые сутки при поступлении в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) «ковидного» госпиталя. Материалы и методы. Данное наблюдательное двуцентровое исследование осуществлялось в 2021–2022 гг. у 96 больных в возрасте от 22 до 80 лет. Обследование проводилось в первые сутки с верифицированным диагнозом COVID‑19 тяжелого и крайне тяжелого течения заболевания при поступлении в ОРИТ «ковидного» госпиталя. В работе использован комплекс из 32 методов лабораторных исследований, предусматривающих оценку маркеров воспалительной реакции, эндотелиальной дисфункции, показателей сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного и антикоагулянтного звеньев системы гемостаза, а также фибринолиза. Результаты. Летальность больных, зарегистрированная в течение первых 7 суток после госпитализации, составила 53%. Течение инфекции COVID‑19 сопровождалось разновеликим ростом в плазме крови уровня ряда известных маркеров воспалительной реакции — С-реактивного белка (СРБ), интерлейкинов (interleukin, IL) IL‑1β и IL‑6, а также неоптерина с выраженностью их увеличения в диапазоне от 27,6% (в случае IL‑1β) и до 90 раз (при оценке IL‑6) от контрольных нормальных значений. Маркеры эндотелиопатии — эндотелин 1, фактор фон Виллебранда (von Willebrand factor, vWF) и тромбомодулин были заметно повышены на фоне роста содержания в плазме крови тканевого фактора (tissue factor, TF) в 5,1 раза при отставании (снижении на 14,6%) потенциала его ингибитора TFPI (tissue factor pathway inhibitor; ингибитор пути тканевого фактора). Отмеченные изменения тем не менее парадоксально не включали в себя снижение числа тромбоцитов и концентрации фибриногена, однако сопровождались более чем 7‑кратным ростом уровня D-димера. Со стороны физиологических антикоагулянтов заметно было лишь снижение активности протеина S (на 55,9%); однако были определены рост как активности, так и антигена активатора плазминогена урокиназного типа (urokinase plasminogen activator, uPA), увеличение потенциала ингибитора активатора плазминогена‑1 (plasminogen activator inhibitor‑1, PAI‑1) и активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (thrombin-activated fibrinolysis inhibitor, TAFI) (рост на 18,5%). Заключение. Механизмы COVID-ассоциированной коагулопатии сложны и необычны с позиций традиционных представлений о системной активации свертывания крови при той или иной агрессивной инфекционной патологии. Отсутствие критических изменений со стороны гемокоагуляции на фоне цитокинового шторма, разнонаправленные реакции антикоагулянтной и фибринолитической систем на фоне высокого уровня летальности могут быть, вероятно, охарактеризованы как тромботическая микроангиопатия с аномально высокой генерацией D-димера, что может дополнить понимание значимости ответа системы гемостаза на внешние воздействия в общей патологии человека.</jats:p> <jats:p>Introduction. This study is devoted to investigating the mechanisms of COVID‑19‑associated coagulopathy and is based on the experience of the Altai Branch of National Medical Research Center for Hematology obtained in 2021–2022 with the participation of a multidisciplinary team. Aim: to trace the patterns of the hemostatic response to SARS-CoV‑2 invasion in a random sample of patients during the first 24 hours after admission to the intensive care unit (ICU) of a COVID‑19 hospital. Materials and Methods. This observational two-center study was conducted in 2021–2022 in 96 patients aged 22 to 80 years. The examination was performed within the first 24 hours after admission to the ICU of a COVID‑19 hospital, in patients with a verified severe or extremely severe COVID‑19. A panel of 32 laboratory methods was used, including the assessment of markers of inflammatory response and endothelial dysfunction, as well as parameters of the platelet-vascular, coagulation, anticoagulant, and fibrinolytic components of hemostatic system. Results. The mortality rate recorded during the first 7 days after hospitalization was 53%. The course of COVID‑19 infection was accompanied by increases of varying magnitude in plasma levels of several inflammatory markers: C-reactive protein (CRP), interleukins (interleukin, IL) IL‑1β, IL‑6 as well as neopterin, with the degree of their elevation ranging from 27.6% (for IL‑1β) up to a 90‑fold increase (for IL‑6) relative to normal control values. Endotheliopathy markers — endothelin‑1, von Willebrand factor (vWF), and thrombomodulin were markedly elevated, along with plasma levels of tissue factor (TF) of 5.1‑fold and by a 14.6% decrease in the functional potential of its inhibitor TFPI (tissue factor pathway inhibitor). Notably, these changes did not include a decrease in platelet count or fibrinogen concentration, but were accompanied by more than a 7‑fold increase in D-dimer level. Among physiological anticoagulants, the most prominent finding was a decrease in protein S activity (by 55.9%). At the same time, both the activity and antigen level of urokinase plasminogen activator (u-PA) were increased, along with an elevation of plasminogen activator inhibitor‑1 (PAI‑1) and thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) potential (by 18.5%). Conclusion. The mechanisms of COVID‑19‑associated coagulopathy are complex and unusual from the standpoint of traditional concepts of systemic blood coagulation activation in severe infectious diseases. The absence of critical coagulation abnormalities in cytokine storm, along with divergent responses of the anticoagulant and fibrinolytic systems and high mortality, may be characterized as a thrombotic microangiopathy with abnormally high D-dimer generation. This may contribute to a better understanding of the hemostatic response to external factors in human pathology as a whole.</jats:p>